Deficyt transportera glukozy typu 1 jest chorobą rzadką. Pacjenci i ich rodziny napotykają wiele trudności z uzyskaniem prawidłowej diagnozy i opieki klinicznej. Powstała w 2009 roku w Stanach Zjednoczonych Glut1 Deficiency Foundation wyszła naprzeciw tym problemom. Pod hasłem przewodnim „meet – share – learn” co dwa lata organizuje konferencje dla pacjentów, ich rodzin oraz lekarzy, dietetyków, naukowców
i wszystkich zainteresowanych chorobą De Vivo.
Tegoroczna, już ósma konferencja odbyła się w dniach 11-12 lipca w Waszyngtonie. Zgromadziła aż 428 uczestników z 14 krajów z całego świata, w tym 116 rodzin
i 91 pacjentów z Glut1-DS. Prelegentami byli wybitni eksperci, m.in. prof. Darryl De Vivo, prof. Juan Pascual, prof. Jörg Klepper i prof. Eric Kossoff. Prezentowali aktualny stan wiedzy, obowiązujące standardy diagnostyki i leczenia oraz wynikające z najnowszych osiągnięć naukowych perspektywy terapeutyczne. Ponadto wykładowcy przedstawili własne doniesienia wynikające z wieloletniej praktyki klinicznej.
Warto zaznaczyć, że zespół administrujący całym wydarzeniem składał się przede wszystkim z członków rodzin pacjentów z Glut1-DS. W czasie trwania całej konferencji organizatorzy zapewnili opiekę animatorów i wiele atrakcji dla pacjentów, aby rodzice mogli aktywnie uczestniczyć w obradach. Nie zabrakło także posiłków i przekąsek, które wpisywały się w dietę ketogenną lub jej modyfikacje. Rodzeństwo pacjentów, mamy i ojcowie, swoją uprzejmością i serdecznością sprawili, że spotkanie już od pierwszych chwil nabrało wyjątkowej oprawy. Szczególnie, że w wieczór poprzedzający konferencję miałyśmy zaszczyt uczestniczyć w specjalnym wydarzeniu, które odbywało się pod hasłem
„Red Carpet”. Każdy pacjent mógł poczuć się jak prawdziwa gwiazda, przechodząc
po czerwonym dywanie samodzielnie lub przy wsparciu bliskich, kiedy to konferansjer krótko opowiadał o jego historii, osiągnięciach i nierzadko zdobytych wyróżnieniach czy medalach. Gala ta była wyjątkowym wydarzeniem dla pacjentów i ich rodzin, a także wszystkich uczestników konferencji.
11 lipca od wczesnych godzin porannych trwały sesje naukowe – wykłady oraz panele dyskusyjne. Ponadto zorganizowana została sesja plakatowa, na której przedstawiono opisy przypadków z Glut1-DS z różnych krajów; prace z zakresu nauk podstawowych, a także historie choroby widziane oczami pacjentów lub ich rodzin.
Wykład wprowadzający na temat zespołu Glut1-DS wygłosił prof. Darryl De Vivo z Columbia University. Zaznaczył, że wcześnie postawiona diagnoza i włączenie leczenia znacznie poprawia rokowania. W chwili obecnej złotym standardem leczenia pacjentów z Glut1-DS pozostaje dieta ketogenna. Ekspert podkreślił także fakt, że celem leczenia dietetycznego jest właściwe odżywienie mózgu („nourish the starving brain”), powinniśmy dążyć do utrzymania stężenia kwasu beta-hydroksymasłowego ok. 5 mmol/l, mimo,
że do opanowania napadów padaczkowych wystarczy niższe stężenie ciał ketonowych. Stężenie BHB powinno być kontrolowane we krwi – nie w moczu. Profesor wspomniał również o suplementacji diety ketogennej, m.in. L-karnityną; a także o tym,
by w prowadzonej farmakoterapii unikać barbituranów, metyloksantyn i innych inhibitorów transportera glukozy typu 1.
Prof. Juan Pascual z UT Southwestern Medical Center, przedstawił stworzony przy wsparciu finansowym Glut1 Deficiency Foundation rejestr (nie do celów komercyjnych!), dostępny pod adresem: www.G1DRegistry.org. Jak podkreslił prof. Pascual, nadal wiedza
na temat naturalnego przebiegu choroby jest niewystarczająca. Zbierając informacje
o doświadczeniach pacjentów, naukowcy mają nadzieję na lepsze zrozumienie przebiegu
tej wrodzonej wady metabolizmu. Dzięki pełniejszemu zrozumieniu istoty choroby będziemy w stanie lepiej ją diagnozować i leczyć. Od czasu zidentyfikowania Glut1-DS w 1991r., zgłoszono mniej niż 500 przypadków. Jednak liczba osób dotkniętych tą chorobą może być znacząco większa. Uważa się, że nie tylko osoby cierpiące na napady padaczkowe, ale także pacjenci z innymi rodzajami niepełnosprawności neurologicznej mogą mieć nierozpoznany zespół Glut1-DS.
Prof. Jörg Klepper zapowiedział, że 23 ekspertów pracuje nad opublikowaniem międzynarodowych rekomendacji dotyczących diagnostyki i leczenia pacjentów z Glut1-DS. Podczas swojego wykładu ukazał m.in. różnice w podejściu do leczenia dietą ketogenną padaczek lekopornych i Glut1-DS. Podobnie, jak prof. De Vivo, zwracał uwagę na dietę ketogenną jako leczenie z wyboru, które powinno być wprowadzone tak szybko
jak to możliwe. Na odległy efekt kliniczny najważniejsze znaczenie ma zarówno wczesna diagnoza, jak i wczesne zastosowanie leczenia dietetycznego. Z tego względu jednym z wyzwań naukowych postawionych do realizacji jest opracowanie przesiewowego testu stosowanego u noworodków w diagnostyce Glut1-DS.
Zdaniem prof. Erica Kossoffa u niemowląt oraz dzieci w wieku przedszkolnym klasyczna dieta ketogenna powinna być leczeniem z wyboru i należy ją stosować tak długo, jak to możliwe. Dla dzieci w wieku szkolnym, nastolatków i dorosłych alternatywą dla klasycznej diety ketogennej jest modyfikowana dieta Atkinsa. U pacjentów z Glut1-DS leczenie dietetyczne powinno być stosowane przynajmniej do okresu dojrzewania, a najlepiej także w okresie dorosłości.
W populacji dorosłych – jak podkreśliła dr Mackenzie Cervenka, alternatywą dla restrykcyjnej klasycznej diety ketogennej jest modyfikowana dieta Atkinsa. Uważa się,
że ze względu na zbyt niską ketozę lub jej brak, dieta o niskim indeksie glikemicznym nie powinna być stosowania u pacjentów z Glut1-DS. Nadal pozostają bez odpowiedzi m.in. pytania jak długo należy stosować leczenie dietetyczne u dorosłych? Jaki wpływ odgrywają hormony na objawy deficytu transportera glukozy typu 1?
Prof. Stephan Auvin podkreślił, że nie ma charakterystycznego dla Glut1-DS zespołu padaczkowego/napadów padaczkowych, na podstawie których można postawić rozpoznanie. Do zespołów padaczkowych, związanych z częstszym występowaniem Glut1-DS zalicza się: padaczkę z napadami nieświadomości<4 r.ż., zespoł Doose’a, padaczkę z mioklonicznymi napadami nieświadomości (EMA), każdą padaczkę z napadami mioklonicznymi. Profesor pokusił się nawet o użycie sformułowania „padaczka plus“ w stosunku do Glut1-DS. „Padaczka plus” to każdy zespół padaczkowy plus objawy kliniczne, które w sposób sugestywny skłaniają do podejrzenia Glut1-DS. Przez pojęcie „padaczka plus” należy rozumieć każdy zespół padaczkowy plus:
- nasilenie objawów w trakcie głodzenia/rytm zależny od pory spożycia posiłków
- wywiad osobniczy/rodzinny dodatni w kierunku:
- zaburzeń ruchowych
- ataksji
- hemiplegii
- dyzartrii
- dyspraksji
- obecne ogniska hiperintensywne w istocie białej w obrazach T2 w MRI mózgu.
Z kolei dr Toni Pearson omówiła zaburzenia ruchowe obserwowane u pacjentów
z Glut1-DS, w tym spastyczność (parapareza spastyczna), dystonię – która typowo nasila się w trakcie ruchów dowolnych, a zmniejsza w trakcie odpoczynku; napadową dyskinezę indukowaną wysiłkiem fizycznym (PED); atataksję – typowe pogorszenie w trakcie głodzenia, choroby, stresu, w godzinach porannych. Ekspertka zwróciła szczególną uwagę
na charakterystyczne jednoczesne ruchy gałek ocznych i głowy obserwowane już przed
6 m.ż. u niemowląt z Glut1-DS, które nie są opsoklonią.
Wesley Lowman, dietetyk z Lurie Children’s Hospital w Chicago zwrócił uwagę
na konieczność interdyscyplinarnej opieki nad pacjentami z Glut1-DS. Podkreślił potrzebę specjalizacji w zakresie diety ketogennej. Zaznaczył, że niezwykle ważne jest odpowiednie przygotowanie pacjenta do rozpoczęcia leczenia dietetycznego, a także systematyczne monitorowanie.
Ciekawym zagadnieniem wymagającym dalszych obserwacji i badań jest stosowanie diety ketogennej w trakcie ciąży. W sesji plakatowej przedstawiono opis przypadku ciężarnej, która w trakcie kolejnej ciąży została zdiagnozowana jako bezobjawowa nosicielka mutacji
w genie SLC2A1, u której od 25. tygodnia ciąży zastosowano dietę o niskim indeksie glikemicznym, ponieważ na podstawie badania genetycznego z amniopunkcji potwierdzono mutację w genie SLC2A1 u płodu. Nie wykazano negatywnego/teratogennego wpływu stosowania leczenia dietetycznego na płód. Podkreślono, że w najbliższych latach powinny zostać opracowane wytyczne dotyczące stosowania diety ketogennej u pacjentek w ciąży.
W czasie konferencji poruszono także temat badania klinicznego 3 fazy z zastosowaniem triheptanoiny. U 44 pacjentów nie wykazano poprawy w zakresie zaburzeń ruchowych. Planowane są dalsze badania kliniczne z zastosowaniem triheptanoiny w grupie pacjentów z Glut1-DS.
Obecnie nie rekomenduje się stosowania doustnych ketonów/ketoestrów w leczeniu dietetycznym – te terapie wymagają dalszych badań naukowych.
Wyzwanie w procesie leczniczym stanowią pacjenci nieodpowiadający na leczenie dietą ketogenną. Podejmowane są próby z acetazolamidem. Przeprowadzono eksperyment
z infuzją kwasu mlekowego. Przyszłość leczenia upatruje się także w terapii genowej. Jednak eksperci podkreślali, że wszystkie próby nowych dróg leczenia wymagają jeszcze wielu badań naukowych.
W czasie konferencji zaprezentowano także szybki test z próbki krwi – METAglut1, francuskiej firmy Metafora. Jest to pierwsze urządzenie do diagnostyki in vitro, które pomaga w diagnozowaniu zespołu Glut1-DS, poprzez ilościowe określenie poziomu ekspresji Glut1 na powierzchni erytrocytów. Dzięki innowacyjnym algorytmom defekt metaboliczny może być wykryty u pacjentów w szybki i bezpieczny sposób – jak zapewnia producent, wynik można otrzymać do 72 godzin. Test METAglut1 jest przeznaczone głównie do stosowania
u dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy, obu płci, dowolnego pochodzenia etnicznego. Może być również pomocny w diagnostyce Glut1-DS u dorosłych z późnymi objawami. Obecnie prowadzone jest badanie kliniczne (NCT03722212 www.clinicaltrials.gov) w ponad
40 szpitalach we Francji, w celu oceny czułości i swoistości testu, zakończenie rekrutacji 3000 pacjentów planowane jest na dzień 31.12.2020r.
Ciekawym rozwiązaniem organizacyjnym było w drugim dniu konferencji równoległe prowadzenie trzech sesji dla pacjentów i ich rodzin. Jedna sesja skierowana była dla pacjentów nowozdiagnozowanych. Wypowiadali się specjaliści z różnych dziedzin oraz rodzice. Podkreślano jak ważne jest stworzenie wspólnoty i wzajemnie wspieranie
się w codziennych zmaganiach z chorobą. Przedstawiono rokowanie i najczęstsze problemy dnia codziennego. Zwracano uwagę jak ważna jest terapia ręki, ćwiczenia logopedyczne oraz adekwatna do możliwości pacjenta aktywność fizyczna.
Sesja dla dorosłych pacjentów stanowiła dialog pacjentów z lekarzem. Dr Cervenka przedstawiła wstępne wyniki swoich badań ankietowych. Pacjenci na forum wymieniali się doświadczeniami związanymi z objawami, przebiegiem choroby i trudnościami, które często pojawiają się na ich drodze. Podkreślono potrzebę tworzenia ośrodków dla pacjentów dorosłych z Glut1-DS.
Kolejna sesja poświecona była praktycznym aspektom diety ketogennej. Przedstawiono różne sztuczki kulinarne i wskazówki, jak wspierać dziecko i włączać
je do codziennego planowania posiłków. Opowiedziano również o 10-letnim chłopcu, który nie tolerował doustnie dużych ilości tłuszczu. Rozwiązaniem okazała się gastrostomia. Chłopiec obecnie zjada typowy posiłek, a jedynie tłuszcz podawany jest przez PEG.
Sesje te pomogły zrozumieć lekarzom, dietetykom i innym ekspertom, co jest ważne dla pacjentów – co stanowi dla nich największy problem, wsparcia w jakich obszarach potrzebują najwięcej. Wykładowcy natomiast w przystępny sposób przedstawiali zawiłości leczenia, rehabiltacji, genetyki oraz odpowiadali na wiele pytań, jakie nasuwały się zarówno pacjentom, jak i ich rodzinom.
Konferencja obfitowała w ciekawe wykłady, miłą atmosferę, obecność praktyków z najlepszych światowych ośrodków, możliwość nawiązania kontaktów naukowych oraz możliwość poznania wspaniałych, dzielnych pacjentów i ich rodzin. Jak widać wiele udało się już osiągnąć. Niemniej jednak kolejne wyzwania stoją przed nami – m.in. poznanie mechanizmów choroby, opracowanie screeningu noworodkowego, stworzenie ogólnoświatowego rejestru pacjentów, stworzenie centrów leczenia dietą ketogenną, szczególnie dla pacjentów dorosłych.
Kolejna 9. Konferencja Glut1 Deficiency Foundationodbędzie się w 2021 roku w San Diego. Wcześniej – tj. w dniach 4-6.06.2020 r. w Lille we Francji, odbędzie się trzecie europejskie spotkanie poświęcone zagadnieniom choroby De Vivo.
Agnieszka Oknińska, Klinika Neurologii i Pediatrii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Sylwia Gudej, Klinika Wrodzonych Wad Metabolizmu i Pediatrii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie